1.
Pendahuluan
Nekrolisis
Epidermal Toksik (NET) dan Sindrom Stevens-Johnson (SSJ) adalah reaksi
mukokutaneus yang mengancam jiwa yang ditandai dengan nekrosis luas dan
pelepasan epidermis. Stevens dan Johnson pertama kali melaporkan dua kasus
penyebaran erupsi kulit terkait dengan erosif stomatitis dan keterlibatan
okular yang parah. Pada tahun 1956, Lyell menjelaskan pasien dengan kehilangan
epidermal sekunder untuk nekrosis dan pertama kali memperkenalkan istilah nekrolisis
epidermal toksik. SSJ dan NET ditandai oleh keterlibatan kulit dan membran
mukosa. Makula eritematosa, terutama mengenai lengan dan tungkai proksimal,
berkembang secara progresif dan menyebabkan pelepasan epidermis. Karena
kesamaan dalam temuan klinis dan histopatologi, etiologi obat, dan mekanisme,
kedua kondisi ini merupakan varian keparahan proses identik yang hanya berbeda dalam
persentase permukaan tubuh yang terlibat. Oleh karena itu lebih baik menggunakan
sebutan nekrolisis epidermal, seperti
yang diusulkan oleh Ruiz-Maldonado (penyebaran nekrosis epidermal akut) dan
Lyell (nekrolisis eksantema).
2.
Epidemiologi
Nekrolisis
Epidermal (NE) jarang terjadi. Insiden SSJ dan NET diperkirakan 1 sampai 6
kasus per juta orang per tahun dan 0,4 - 1,2 kasus per juta orang per tahun. NE
dapat terjadi pada semua usia, dengan peningkatan risiko pada usia setelah
dekade keempat, dan lebih sering menyerang wanita, menunjukkan rasio jenis
kelamin 0,6. Pasien yang terinfeksi human immunodeficiency virus dan untuk
pasien dengan penyakit kolagen vaskular berada pada tingkat yang lebih rendah dan
kanker berada pada peningkatan risiko. Keseluruhan kematian terkait dengan NE
adalah 20-25 persen, bervariasi dari 5-12 persen untuk SSJ dan untuk NET lebih
dari 30 persen. Bertambahnya usia, komorbiditas yang signifikan, dan tingkat
yang lebih besar dari keterlibatan kulit berhubungan dengan prognosis buruk.
Skor
prognosis (SCORTEN) telah dibuat untuk NE, dan kegunaannya telah dikonfirmasi
oleh beberapa tim. Hasil skor yang terbaik pada hari ke-3 rawat inap.
SCORTEN
|
|
Prognostic
Factors
· Age
> 40 yr
· HR
> 120 beats/min
· Cancer
or hematologic malignancy
· Body
surface area involved > 10 %
· Serum
urea level > 10 mM
· Serum
bicarbonate level < 20 mM
· Serum
glucose level > 14 mM
|
Points
1
1
1
1
1
1
1
|
SCORTEN
0-1
2
3
4
>5
|
Mortality
Rate (%)
3,2
12,1
35,8
58,3
90
|
Tabel 1. SCORTEN: Sistem Skor
Prognosis untuk pasien dengan NE
3.
Etiologi
Patofisiologi
NE masih belum jelas. Namun, sekarang ditetapkan bahwa obat adalah faktor
etiologi yang paling penting. Lebih dari 100 obat yang berbeda telah dilaporkan
sebagai kemungkinan penyebabnya. Pentingnya satu obat dapat ditetapkan sekitar
70 persen kasus. Studi berbasis populasi retrospektif atau serangkaian kasus
tidak cukup akurat untuk mengukur risiko obat. Suatu perkumpulan berbagai
bangsa menganalisa studi kasus-kontrol NE dengan obat tertentu. Kurang dari selusin
obat yang "berisiko tinggi" sebagian terlibat pada kasus NE di Eropa.
Obat berisiko tinggi ini adalah antibiotik sulfonamid, antikonvulsan aromatik,
allopurinol, obat anti-inflamasi nonsteroid oxicam, lamotrigin, dan nevirapine.
Risiko terlihat pada 8 minggu pertama pengobatan. Penambahan dosis secara
perlahan dapat menurunkan tingkat ruam dengan lamotrigin dan nevirapine, tetapi
tidak ada bukti bahwa hal itu mengurangi risiko NE. Oxcarbazepine, turunan
10-keto dari carbamazepine, yang dianggap membawa risiko yang lebih rendah,
tampaknya secara signifikan bereaksi silang dengan carbamazepine. Banyak obat
anti-inflamasi nonsteroid yang diduga terkait dengan NE, terutama derivat oxicam
dan diklofenak. Sebuah risiko yang signifikan tetapi jauh lebih rendah juga
telah dilaporkan antibiotik non-sulfonamide seperti aminopenicillins, kuinolon,
sefalosporin, dan tetrasiklin. Peran kortikosteroid pada NE masih belum jelas.
Dalam studi kasus-kontrol, kortikosteroid yang ditemukan terkait dengan risiko
relatif tinggi, terlepas dari penyakit yang mendasari.
Peran
agen infeksi dalam perkembangan NE jauh kurang menonjol dibandingkan eritema
multiforme. Namun, beberapa kasus NE berhubungan dengan infeksi Mycoplasma
pneumoniae, penyakit virus, dan imunisasi telah dilaporkan. Pengamatan langka
menggarisbawahi fakta bahwa obat bukan satu-satunya penyebab NE, namun masih
ada sedikit bukti bahwa infeksi dapat menjelaskan kasus yang memiliki
persentase yang sangat kecil.
Kasus
NE telah dilaporkan setelah transplantasi sumsum tulang. Beberapa bentuk
ekstrem dari penyakit akut cangkokan-lawan-host sulit untuk dinilai karena lesi
kulit dan fitur histologis kulit hampir tidak bisa dibedakan.
Akhirnya,
mekanisme fisik seperti radioterapi disamping pengobatan dengan obat
anti-epilepsi seperti phenytoin, fenobarbital, atau carbamazepine dapat memicu NE
pada tempat-tempat radiasi.
Resiko tinggi
|
Resiko rendah
|
Resiko yang diragukan
|
Tidak ada resiko
|
Allopurinol
Sulfamethoxazole
Sulfadiazine
Sulfapyridine
Sulfadoxine
Sulfasalazine
Carbamazepine
Lamotrigine
Phenobarbital
Phenytoin
Phenylbutazone
Nevirapine
Oxicam NSAIDs
thiacetazone
|
Asam asetil NSAIDs (contoh:
diclofenac)
Aminopenicillins
Cephalosporins
Quinolones
Cyclins
Macrolides
|
Paracetamol (acetaminophen)
Pyrazolone analgesics
Corticosteroids
NSAIDs lain (kecuali aspirin)
Sertraline
|
Aspirin
Sulfonylurea
Thiazide diuretics
Furosemide
Aldactone
Calcium channel blockers
Β blockers
Angiotensin-converting enzyme
inhibitors
Angiotensin II receptor antagonists
Statins
Hormones
Vitamins
|
Tabel 2. Obat-obatan
dan resiko dari NE
4.
Patogenesis
Bahkan
urutan yang tepat dari peristiwa molekuler dan seluler yang tidak sepenuhnya
dipahami, beberapa penelitian memberikan petunjuk penting untuk patogenesis NE.
Pola kekebalan lesi awal menunjukkan reaksi sitotoksik mediasi-sel terhadap
keratinosit menyebabkan apoptosis besar. Studi Immunopathologic telah
menunjukkan adanya CD8+ limfosit T pembunuh di epidermis dan dermis
dalam reaksi yang merugikan bulosa, dengan beberapa fitur sel-seperti pembunuh
alami, selama fase awal NE, sedangkan monosit yang hadir lebih banyak selama
fase akhir. Sel-sel sitotoksik CD8+ T ini memperlihatkan reseptor
sel-T α-β dan dapat membunuh melalui perforin dan granzim B tetapi tidak
melalui Fas atau Trail.
Sekarang
ditetapkan bahwa perkembangan oligoclonal CD8+ ini sesuai dengan obat-spesifik,
histokompatibilitas utama sitotoksisitas
kompleks-terbatas terhadap keratinosit. Selanjutnya, pengaturan sel CD4+
CD25+ T telah ditunjuk menjadi potensial penting dalam pencegahan
kerusakan epidermal yang parah disebabkan oleh sitotoksik reaktif limfosit T.
Sitokin penting seperti interleukin 6, nekrosis tumor faktor-α (TNF-α), dan Fas
ligand (Fas-L) juga hadir dalam lesi kulit pasien NE. Viard et al. mengusulkan
bahwa apoptosis keratinosit pada lesi kulit dikaitkan dengan peningkatan
ekspresi Fas pada membran dan diblokir oleh konsentrasi tinggi imunoglobulin
manusia yang mengganggu interaksi Fas dan Fas-L. TNF mungkin juga penting.
Molekul ini hadir dalam lesi epidermis, dalam cairan lepuh, dan dalam sel
mononuklear perifer dan makrofag.
Asetilasi
lambat ditemukan pada pasien dengan induksi-sulfonamide NET, yang menunjukkan
peningkatan produksi metabolit reaktif. Namun, respon kekebalan diarahkan
terhadap obat induk daripada metabolit reaktif.
Akhirnya,
kerentanan genetik dapat memainkan peran penting. Suatu asosiasi yang kuat
mengamati di Cina Han antara antigen manusia leukosit HLA-B1502 dan SSJ
disebabkan oleh carbamazepine dan antara HLA-B5801 dan SSJ yang disebabkan oleh
allopurinol. Namun, hubungan antara induksi-carbamazepine NE dan HLA-B1502
tidak ada pada pasien Eropa yang tidak memiliki keturunan Asia.
5.
Temuan
Klinis
Bahkan
dalam kasus-kasus yang membutuhkan rujukan segera ke bangsal khusus, dokter
kulit akan memiliki peran khusus dalam pengelolaan pasien dengan NE.
5.1 Sejarah
NE
klinis dimulai dalam waktu 8 minggu (biasanya 4 sampai 30 hari) setelah
timbulnya paparan obat. Hanya dalam kasus yang sangat jarang terjadi dengan reaksi
sebelumnya dan penolakan yang sengaja dengan obat yang sama apakah itu tampak
lebih cepat, dalam beberapa jam. Gejala spesifik seperti demam, sakit kepala,
rhinitis, dan mialgia dapat mendahului lesi mukokutan dalam 1 sampai 3 hari.
Nyeri saat menelan dan luka bakar atau mata perih semakin berkembang,
menggembar-gemborkan keterlibatan membran mukosa. Sekitar sepertiga dari kasus
dimulai dengan gejala non-spesifik, sepertiga dengan gejala keterlibatan
membran mukosa, dan sepertiga dengan anexanthema. Apapun gejala yang awal,
perkembangan yang cepat, penambahan tanda baru, sakit parah, dan gejala konstitusional
harus waspada terhadap timbulnya penyakit yang parah.
5.2 Lesi Kulit
Letusan
awalnya simetris didistribusikan di wajah, bagian tubuh atas, dan ekstremitas
proksimal. Bagian distal dari lengan serta kaki yang relatif terhindar, tapi
ruam cepat dapat menyebar ke seluruh tubuh dalam beberapa hari dan bahkan dalam
beberapa jam. Lesi kulit awal ditandai dengan eritem, merah kehitaman, makula
purpura, berbentuk tidak teratur, yang semakin menyatu. Lesi Target atipikal
dengan pusat gelap sering diamati. Pertemuan lesi nekrotik menyebabkan eritema
yang luas dan menyebar. Tanda Nikolsky, atau pengeluaran epidermis oleh tekanan
lateral, adalah positif pada zona eritematosa. Pada tahap ini, lesi berkembang
menjadi lepuhan yang lembek, yang menyebar dengan tekanan dan mudah patah.
Epidermis yang nekrosis mudah terpisah pada titik-titik tekanan atau trauma
gesekan, memperlihatkan daerah besar yang terkena, merah, kadang-kadang melukai
dermis. Di daerah lain, epidermis mungkin tetap utuh.
Pasien
diklasifikasikan ke dalam salah satu dari tiga kelompok sesuai dengan luas area
epidermis yang terlepas atau "dilepas" (Nikolsky positif): SSJ,
kurang dari 10 persen dari luas permukaan tubuh (BSA); SSJ / NET yang bersamaan,
antara 10 persen dan 30 persen; NET, lebih dari 30 persen dari BSA. Evaluasi
yang benar dari tingkat lesi sulit, terutama di zona dengan lesi jerawatan. Hal
ini membantu untuk mengingat bahwa permukaan satu sisi (telapak dan jari-jari)
mewakili kurang dari 1 persen dari BSA.
5.3 Keterlibatan Membran Mukosa
Keterlibatan
membran mukosa (hampir selalu ada setidaknya dua lokasi) diamati pada sekitar
90 persen kasus dan dapat mendahului atau mengikuti erupsi kulit. Ini dimulai
dengan eritema diikuti oleh erosi yang menyakitkan dari bukal, mata, dan mukosa
genital. Hal ini biasanya menyebabkan gangguan pencernaan, fotofobia, sinekia
konjungtiva, dan berkemih yang menyakitkan. Rongga mulut dan perbatasan bibir berwarna
merah terang yang hampir selalu terkena dan yang utama erosi hemoragik yang
menyakitkan dilapisi oleh pseudomembranes putih keabu-abuan dan lapisan kulit
bibir. Sekitar 85 persen pasien memiliki lesi konjungtiva, terutama ditandai
dengan hiperemia, erosi, fotofobia, dan lakrimasi. Mungkin ada kerontokan bulu
mata. Bentuk parah dapat menyebabkan ulserasi kornea, uveitis anterior, dan
konjungtivitis purulen. Sinekia antara kelopak mata dan konjungtiva sering
terjadi. Pelepasan kuku terjadi dalam bentuk yang parah.
5.4 Gejala Ekstra-Kutan
NE
berhubungan dengan demam tinggi, nyeri, dan kelemahan. Keterlibatan Visceral
juga mungkin terjadi, terutama dengan komplikasi paru dan pencernaan.
Komplikasi paru terjadi pada sekitar 25 persen pasien dan pada dasarnya
ditandai dengan dyspnea, hipersekresi bronkus, dan hipoksemia tetapi juga
dengan hemoptisis dan dahak dari lapisan mukosa bronkial. Keterlibatan bronkial
di NE tidak berhubungan dengan tingkat lesi kulit atau dengan agen yang
terkait. Dalam kebanyakan kasus radiografi dada normal yang masuk tapi dapat
dengan cepat mengungkapkan sindrom interstitial. Dalam semua kasus yang
dilaporkan, ketika kegagalan pernafasan akut berkembang pesat setelah timbulnya
keterlibatan kulit, hal itu terkait dengan prognosis buruk. Dalam kasus
kelainan pernapasan, bronkoskopi serat optik tampaknya menjadi prosedur
sederhana untuk membedakan satu pelepasan epitel spesifik di bronkus dari
pneumonitis menular, yang memiliki prognosis yang lebih baik.
Keterlibatan
saluran pencernaan umumnya kurang diamati, dengan nekrosis epitel kerongkongan,
usus kecil, atau mengenai usus besar dengan diare yang berlebihan dengan
malabsorpsi, melena, dan bahkan perforasi kolon.
Keterlibatan
ginjal telah dilaporkan. Proteinuria, mikroalbuminuria, hematuria, dan azotemia
tidak jarang. Kerusakan tubulus proksimal didapatkan dari hasil nekrosis sel
tubulus oleh proses yang sama yang menghancurkan sel-sel epidermis.
Keterlibatan struktur glomerulus juga mungkin terjadi.
referensi :
Wolff,Klaus, dkk.2007. Fitzpatrick's Dermatology In General Medicine.McGraw-Hill Medical
Tidak ada komentar:
Posting Komentar